赫基仑赛注射液是中国全自主创新的靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品,拥有全球独特的CD19 scFv(HI19a)结构和国际领先的生产制造工艺,在治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)关键性临床研究中展示出持久的高缓解率和显著降低的CAR-T治疗相关毒性严重性:

1、持久的高缓解率:总体缓解率(ORR)达82.1%,中位随访9.3个月时,中位缓解持续时间(DOR)尚未达到。在3个月时仍缓解的患者中,1年时预计有80%患者在持续缓解中。无论是否后续接受造血干细胞移植,均能表现出持续缓解和长期生存获益。

2、显著降低的CAR-T治疗相关毒性严重性:3级及以上细胞因子风暴(CRS)发生率为10.3%;3级及以上免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)发生率为7.7%,无非预期靶向CD19 CAR-T治疗导致的不良事件发生。

3、持久的高缓解率和安全性明显优于现有治疗手段,是治疗成人r/r B-ALL 的重大突破。

北京时间2022年12月12日,在第64届美国血液学会(ASH)年会上,合源生物科技(天津)有限公司(以下简称:合源生物)首次向全球公布赫基仑赛注射液(拟定)(CNCT19细胞注射液,Inaticabtagene Autoleucel)用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)关键性临床研究数据,由中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)王迎教授以口头报告的形式进行大会汇报。

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)王迎教授ASH年会报告现场

Oral Presentation (#0660):

Sustained Remission and Decreased Severity of CAR T-Cell Related Adverse Events: A Pivotal Study Report of CNCT19 (inaticabtagene autoleucel) Treatment in Adult Patients with Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (R/R B-Cell ALL) in China

研究设计

该项研究是一项单臂、开放、多中心的关键性注册临床研究,由中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)王建祥教授担任主要研究者,在全国10家临床中心开展,主要评估赫基仑赛注射液用于治疗成人r/r B-ALL患者的有效性和安全性。入组患者在清淋(环磷酰胺联合氟达拉滨)预处理后接受赫基仑赛细胞注射液单次输注,目标剂量为0.5×108(±20%)CAR-T阳性细胞。主要研究终点为经独立评审委员会(IRC)评估的赫基仑赛回输后3个月时的总体缓解率(ORR),包括完全缓解(CR)和血细胞不完全恢复的完全缓解(CRi)。次要研究终点包括3个月内总体缓解率(ORR)、微小残留病阴性率(MRD-)、缓解持续时间(DOR)、无复发生存期(RFS)、和总生存期(OS)。

入组患者基线特征

截至2022年9月27日,39例成人r/r B-ALL患者接受了赫基仑赛注射液回输,细胞产品制备成功率100%,入组患者包含多项预后不良特征:

●难治患者比例高:32例(82.1%)患者为难治B-ALL患者,29例(74.3%)患者既往接受过≥2线抗B-ALL的标准治疗,7例(17.9%)患者既往接受过造血干细胞移植。

●肿瘤负荷高:24例(61.5%)患者骨髓原始幼稚淋巴细胞比例>50%,13例(33.3%)患者骨髓原始幼稚比例>75%。

●携带与ALL预后不良密切相关的异常基因:25例(64.1%)患者携带至少一种与ALL预后不良密切相关的基因异常,包括BCR-ABL融合基因阳性、TP53缺失、MLL重排、IKZF1基因缺失、E2A-PBX1融合基因阳性等。

研究结果

赫基仑赛注射液在治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)关键性临床研究中显示出:

●总体缓解率高且达深度缓解:

■3个月内的总体缓解率(ORR)高:在39例接受赫基仑赛注射液回输的患者中,有32例患者达到缓解,3个月内的ORR为82.1%(95%CI:66.47, 92.46)。

■3个月时的总体缓解率(ORR)高:在39例接受赫基仑赛注射液回输的患者中,经IRC评估有25例患者达到缓解,3个月时的ORR为64.1%(95%CI:47.18, 78.80)。

■CR(完全缓解)率高:32例3个月内获得ORR的患者中,26例为CR, CR率达66.7%(26/39)。25例3个月时获得ORR的患者中,20例为CR,CR率达51.3%(20/39)。

■MRD阴性率高:3个月时和3个月内达CR或CRi患者中MRD阴性率分别为92.0%和100%。

表1:有效性数据总结

●缓解持久稳定,长期生存获益:

接受赫基仑赛注射液治疗后,达到缓解(CR/CRi)的患者,显示出可获得持久的缓解(DOR),延长的无复发生存期(RFS)和总生存期(OS)。对于回输后3个月时仍处于CR/CRi的患者(N=25),其DOR、RFS和OS显示出进一步延长趋势。后续是否接受移植对于DOR、RFS和OS无明显影响,即患者后续无论是否接受移植,均能表现出持续缓解和长期生存获益。

● 缓解持续时间(DOR):

■中位随访9.3个月(1.6-19.0个月),中位DOR未达到,预计12个月DOR率为66.7%,3个月时达到CR/CRi患者中12个月DOR率达80%;

■至数据截止日,在无后续造血干细胞移植的情况下,最长持续缓解时间已超过18个月,患者仍处于持续缓解中,并且在体内可检测到赫基仑赛细胞长期存续。

图1:DOR泳池图

●无复发生存期(RFS)与总生存期(OS):

■中位随访8.0个月(1.2-19.0个月),中位RFS和OS均未达到;

■3个月内达到CR/CRi患者中(N=32),预计12个月RFS率和OS率分别达64.4%和72.0%;

■3个月时达到CR/CRi患者中(N=25),预计12个月RFS率和OS率分别为80.0%和85.6%。

图2:RFS KM生存曲线

图3:OS KM生存曲线

●安全性优异,展现出显著降低的CAR-T治疗相关毒性严重性

■在39例受试者中,33例(84.6%)受试者发生细胞因子释放综合征(CRS),大部分为1~2级CRS,仅4例(10.3%)受试者为3级及以上CRS;

■在39例受试者中,4例(10.3%)受试者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS),仅3例(7.7%)受试者发生3级及以上ICANS;

■所有≥3级CRS和ICANS均得到缓解,无CRS/ICANS相关死亡事件发生;

■无非预期靶向CD19 CAR-T治疗导致的不良事件发生。

白血病是最常见的血液肿瘤之一,中国白血病发病率约为每年6.21/10万[1],美国白血病年发病率约为12.9/10万[2]。急性淋巴细胞白血病(ALL)约占所有白血病的15%,其中B淋巴细胞型-ALL(B-ALL)约占ALL的75%。成人B-ALL患者较儿童B-ALL患者整体生存更差。成人B-ALL初治后复发率高,约60%的患者最终会进展到r/r B-ALL。成人r/r B-ALL患者预后极差,严重危及生命,临床缺乏有效治疗手段,生存期仅2-6个月,中国患者近30年生存无显著改善,存在巨大的未被满足的临床需求,急需新的有效治疗延长患者的生存和提高患者生活质量。国内尚未有治疗成人r/r B-ALL的CAR-T产品获批上市。

[1] Cancer incidence and mortality in China, 2016

赫基仑赛注射液的主要研究者、中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)副所院长、国家血液系统疾病临床医学研究中心主任王建祥教授表示:

“赫基仑赛注射液在治疗成人r/r B-ALL患者的关键性临床研究数据令人振奋,显示出高缓解率、深度缓解且持久稳定、并为患者带来长期生存获益,展现了显著的临床价值,将改写中国成人r/r B-ALL患者治疗现状。我们期待赫基仑赛注射液的早日获批上市,以满足中国乃至全球r/r B-ALL巨大未被满足的临床需求。同时,再次感谢赫基仑赛细胞注射液研发团队、临床研究者团队、尤其是受试患者为之付出的努力!”

合源生物首席执行官CEO吕璐璐博士表示:

“赫基仑赛注射液在已开展的r/r B-ALL 的临床研究中已治疗了超过100例中国患者,这也是迄今最大规模的中国患者人群CD19 CAR-T临床安全性和有效性数据积累。在成人r/r B-ALL关键性临床研究达到主要终点的基础上,我们也已启动了儿童及青少年人群的注册临床研究,以实现赫基仑赛注射液在急性淋巴细胞白血病领域的全面领先布局。同时,我们也在积极推动源自中国的CD19 CAR-T走向全球,赫基仑赛注射液已获得美国FDA治疗急性淋巴细胞白血病的孤儿药资格认定,即将向FDA提交IND申请,期待为中国和全球患者带去更多治疗选择和希望!”